喹烯酮(Quinocetone)是我国在国际上首创的国家级一类新兽药,具有抗菌止腹泻促生长作用。其化学名为3~甲基一2一苯乙烯酮基一喹嗯啉一1,4一二氧化物,分子式为c8H14N2O32,分子量为306.5,熔点为182.5~189度,性状为淡黄色或黄绿色粉末,不溶于水,略溶于部分有机溶剂,对光敏感,较易发生光化学反应。
喹烯酮用作畜禽饲料药物添加剂,安全低毒,无“三致”作用,以肠道吸收,吸收量小,排泄快(24小时内,各组织几乎检测不到喹烯酮),无残留,其毒性(LDSO)为其前代产品喹乙醇的l/4~l/5,对大多数革兰氏阴性菌作用都较强,降低腹泻率及促生长效果显著(腹泻率降低50~75%,增重率为12~23%),饲料利用率提高8~23%,不仅适用于畜类,也适用于禽类,因其毒性极低,特别适用于喹乙醇所不能适用的幼畜幼禽,也因其无残留,可用于出口畜禽。
此外,喹烯酮还可用作水产饲料添加剂,拓展到水产养殖领域。喹烯酮在水产养殖中,除了抗菌促生长外,还有若干使用特点:促生长用量较少,30~50ppm即可见效,用至30ppm促生长效果已较明显,并且能极显著地提高鱼等水生动物的成活率;可有效防治鱼虾等水生动物胃肠道疾病__诸如胃胀、肠炎、厌食等;因其毒性极低,在肠道内吸收量较小,排泄快(24小时内基本排完),无残留,因此不会出现类似添加喹乙醇促生长而导致的蓄积中毒,所引起的鱼虾肝胆综合症(鲩鱼肝胆综合症很典型,就是添加喹乙醇所致,如鱼鳞疏松、耐低氧能力下降等),同时也适用于出口水产品;因抗革兰氏阴性菌效果明显,并且水产致病菌大部分为革兰氏阴性菌,饲喂的喹烯酮在水生动物体内并不代谢降解,90%以上以原形物随粪便排出体外,进入水体后仍有活性,并能澄清水体、改良水质。喹烯酮在水产饲料中以40ppm添加,即使其原料价格按300元/kg计算,每吨饲料只增加12元成本。所以,喹烯酮作为水产饲料添加剂使用,有一举多得的多重使用效果,其优势十分明显。但喹烯酮在水产养殖中推广应用,特别是一些药理、毒理、药代动力学试验,有待进一步完善。
有关喹烯酮的合成,专利文献报道了两种合成方法:一种是以苯并呋咱为起始原料,与苄叉乙酰丙酮~步反应合成(工艺路线1),该工艺简短,但反应混合物须陈化结晶一夜,另一主反应原料苄叉乙酰丙酮无现成供应,需自己制备,并且所用正丁醇钠催化剂价格昂贵,还不稳定,具有腐蚀性与毒性,因此,实验室制备可行,就转化为可操作性的实际规模化工业生产而言,是不大可取的。另一种也是以苯并呋咱为起始原料,分两步反应合成(工艺路线2),此工艺线路所用主要反应原料在化工市场上都可找到,反应条件一般,于实际规模化工业生产而言,此工艺线路还算可取,但不理想,关键就是所用催化剂也是醇钠,价格昂贵,易燃,具有腐蚀性与毒性,从而,导致可操作性不强。
点击浏览下一页
经查阅有关文献及反复实验论证,对专利工艺路线1,只要能提供现成的苄叉乙酰丙酮原料,我们可将醇钠催化剂改为价格低廉、原料易得、稳定安全的盐类催化剂,并改用更简单的溶媒,反应时间更短,而不必在反应后须室温放置过夜陈化析出,本改进工艺也便于在大规模生产后,产品离心分离、洗涤,并且收率高达85%,超出专利报道的57%很多。对专利工艺路线2,I步反应中的催化剂改用廉价易得的胺类,并辅以一定量的溶媒,普通条件下反应,于大规模生产中分离洗涤中间体十分便利;II步反应中,也可将醇钠催化剂改为价格低廉、原
料易得、稳定安全的盐类,并改用更简单的溶媒,且反应时间更短,改进后产品分离洗涤也更方便,I步反应收率达87%以上,超出专利报道的75%,II步反应收率也高达83%以上。
对上述两条工艺路线改进后合成的产品,均经红外光谱(IR)、氢核磁共振(1H-NMR)、质谱(MS)等分析,均符合结构特征。
总之,上述两条工艺路线改进后,使实际规模化工业生产可操作性大为增强,反应时间更短,收率提高,从而降低生产成本与使用成本。