作者：刘玉兰，鲁晶等
核心提示：
当猪生病时，会抑制猪的生长，有网友还说仔猪腹泻一次造成的损失，可能需要一周时间的饲养才能补回来。为什么？因为猪生病时发生的一系列反应，抑制其生长，这些反应包括行为上的和代谢上的。行为上的改变，如食欲下降、精神萎靡，是我们肉眼能看到的；代谢上的改变，却是我们看不到的，正是这些看不见的代谢反应导致猪生长缓慢，Johnson称这种现象为“免疫应激”，以下详细介绍了“免疫应激”的模型，及对生猪生产性能影响。看了这篇文章相信大家会尽量减少各种应激。
畜牧生产者很早就发现，畜禽生病或饲养条件较差时， 会出现采食量降低、饲料利用率下降和生长迟缓等现象， 但对这种现象的内在机制并不清楚。直到最近10年， 人们对畜禽生长与饲养环境或疾病之间密切的内在联系才逐渐有所认识。
饲养环境中的病原体或非病原体，如细菌、病毒和内毒素等打破了畜禽内环境， 需要畜禽通过适应性的反应达到新的动态平衡。这些反应包括一系列行为上和代谢上的改变。行为上的改变是指食欲下降、精神不振和嗜睡等； 代谢上的改变是指日粮营养物质由维持生长和骨骼肌沉积转向用于维持免疫反应， 从而导致畜禽生长抑制。
Johnson据此提出了“免疫应激”（immunologicalstress） 或“免疫系统激活” （ immune system activation） 的概念。免疫应激给畜牧业造成很大的经济损失。本文综述了研究猪免疫应激问题所采用的模型、免疫应激对猪生产性能的影响及其机制， 并在此基础上提出了缓解免疫应激的措施。
1猪的免疫应激模型
免疫应激包括非常复杂的生理反应，涉及到免疫、神经和内分泌等系统， 准确模拟其生理过程对进一步研究免疫应激问题具有重要意义。
猪的免疫应激源很多，包括猪场病原性或非病原性微生物、疫苗和异源蛋白等能刺激猪免疫系统的物质， 研究者据此建立了如下的免疫应激模型：
⑴对猪舍进行严格消毒（对照组） 或不消毒（免疫应激组） ；⑵ 采用不同饲养管理措施， 如对照组实行“隔离早期断奶”和“全进全出”， 减少与猪场病原体接触； 免疫应激组则采用传统管理模式， 与病原体密切接触。以上两种模型真实地反映了实际生产中的免疫应激（慢性免疫应激） ， 但也存在稳定性差、难以控制和无敏感的衡量指标等缺点， 目前在试验研究中运用相对较少；
⑶用活的病原体给猪进行攻毒， 如口服大肠杆菌K88+。该模型由于采用活的病原体， 在实际猪场操作中存在一定的风险（如病原体在猪场扩散） ， 故目前在试验研究中也受到一定的限制。但该模型在真实地反映实际生产中的免疫应激（尤其是病原感染性免疫应激） 和稳定性方面存在很大优势， 故在试验研究中的运用日益广泛， 预计在未来可能会成为研究免疫应激最常用的模型。
目前模拟免疫应激经典的方式是从猪腹膜或静脉注射一定剂量的脂多糖（LPS）。LPS是革兰氏阴性菌膜结构物质， 能诱导猪产生急性细菌感染症状， 如厌食、嗜睡和发热等。LPS通过刺激巨噬细胞（Mφ） 合成和分泌白细胞介素（ IL-2）、IL-6和TNF-α（肿瘤坏死因子） 等炎性细胞因子发挥作用。目前对LPS是否是导致猪场免疫应激的根本原因还存在很大争议， 但LPS确实激活了猪的免疫系统，这对深入了解免疫应激导致感染和炎症的生理机制提供了很好的模型。然而， LPS模型也存在明显的不足之处。在实际猪场环境中， 普遍存在的是慢性免疫应激， 而LPS诱导的是急性免疫应激， 且应激反应持续的时间短（大约24 h） ， 持续时间与LPS的剂量有关。其次， 猪对多次LPS刺激能产生耐受性。此外， LPS刺激与猪场中活细菌诱导的免疫反应并不一样。因此， LPS模型也不能完全模拟在实际猪场条件下的免疫应激。更为理想的模型还有待进一步探索。
2免疫应激对猪生产性能的影响
不管是慢性免疫应激、细菌感染性的免疫应激还是LPS刺激导致的急性免疫应激均降低猪的生产性能。
美国依阿华州立大学的Williams、Stahly、Zim2merman、Sauber和Bassaganya2Riera等人自1993年起通过上述方法建立慢性免疫应激模型，相继针对仔猪、生长肥育猪和哺乳母猪做过一系列的试验。研究表明， 免疫应激降低了猪各生长阶段的日增重、日采食量和饲料转化效率， 使上市时间推迟25 d， 饲料消耗增加37 kg； 免疫应激也降低了猪的胴体品质， 使胴体重、眼肌面积和瘦肉率降低， 背脂增厚； 免疫应激也降低了猪的肌肉组织、脂肪组织、体蛋白质和体脂肪的生长或沉积速度， 但相对于肌肉组织和体蛋白而言， 脂肪组织和体脂肪生长或沉积速度的降低幅度要低一些。此外， 免疫应激还影响哺乳母猪体况和泌乳能力。免疫应激导致母猪采食量下降10% ，对乳成分也产生了一定的影响， 如降低了乳蛋白含量， 但对乳脂含量无影响； 免疫应激最终降低了总的乳产量和乳蛋白产量； 母猪泌乳能力的下降虽未影响断奶仔猪头数， 但影响了乳猪的生产性能， 使乳猪窝增重下降14% 。
Balaji等研究表明，给仔猪口服3 ×109 cfu的S alm onella typhim urium ， 其采食量持续下降直至口服后120 h， 在口服后48 h， 采食量降到最低， 日增重在口服后第1和第2周均降低。另外， Balaji等给仔猪口服Actinobacillus pleuropneum on iae， 发现采食量在口服后0～12、24～36、48～60和60～72 h显著下降。Yi等给断奶仔猪口服大肠杆菌K88+ ， 口服后48 h， 其日增重和增重耗料比均下降。
相对于慢性免疫应激和细菌感染性的免疫应激，LPS刺激对猪所造成的免疫应激反应要强烈得多，但持续时间也短得多。对LPS刺激， 猪最明显的反应是注射后短时间内采食量急剧下降。Wright等给猪分别注射5， 5， 50μg/kg的LPS， 发现在注射后0～2、2～4和4～8 h， 猪的采食量急速下降， 然后很快恢复， 在24 h采食量基本恢复正常， 且下降和恢复的幅度与LPS的剂量有关。van Heugten等[ 18 ]在仔猪的试验中也都发现了LPS急性免疫应激抑制猪采食的现象， 导致仔猪日增重和饲料利用率显著下降。刘玉兰研究表明， LPS刺激显著降低了注射后1周的日增重和日采食量， 但是对饲料转化效率无影响。
3免疫应激抑制生长的机制
3.1免疫应激与炎性细胞因子
在免疫应激过程中，免疫细胞（尤其单核/巨噬细胞） 合成和分泌的炎性细胞因子（包括IL-1、IL-6和TNF-α） 起着十分重要的作用。其中， IL-1主要由巨噬细胞和上皮细胞产生， 具有活化血管内皮、组织损伤、发热、淋巴细胞活化和诱导急性期蛋白质合成等活性； IL-6主要由活化的T细胞产生和巨噬细胞产生， IL-6具有淋巴细胞活化和发热的生物活性；TNF-α主要由巨噬细胞产生， 其主要生物活性为直接杀伤肿瘤细胞， 亦可促进B细胞的增生， 在许多重要的活性代谢组织， 如脂肪组织、肝脏和骨骼肌细胞上， 均有TNF-α的特异性受体。对动物的生长和代谢而言， 细胞因子起着营养重分配剂作用。IL-1、TNF-α和IL-6均可使用于生长和骨骼肌蛋白质沉积的养分转而用于维持机体免疫应答的相关过程， 主要包括免疫细胞的分化和增殖、抗体的合成及肝脏急性期蛋白质的合成等。
3.2炎性细胞因子与动物生长抑制
免疫细胞在免疫应激过程中产生和释放多种炎性细胞因子，这些细胞因子具有类激素的作用， 能局部地作用于免疫细胞， 增强免疫反应， 也能系统地作用于外周某些非免疫组织， 如肝脏、脂肪组织、骨骼肌等， 外周免疫细胞产生的细胞因子也可能与神经系统如大脑联系， 从而改变动物的行为、代谢和神经内分泌， 直接或间接地抑制动物生长。
一方面，炎性细胞因子直接作用于外周组织， 使机体代谢发生明显改变， 其特点是使这些组织的合成代谢减弱， 而分解代谢增强， 从而使动物生长抑制。炎性细胞因子对代谢的调控作用主要表现在:
⑴蛋白质周转速度加快， 氮排泄量增加， 外周蛋白质的分解加速， 骨骼肌蛋白质的沉积减少， 但肝脏急性期蛋白合成量增加。
⑵细胞因子通过调节脂类代谢的关键酶活性而实现对循环系统及肝脏脂类代谢的影响， 如IL-1、IL-6和TNF-α一方面通过降低脂肪组织中脂蛋白脂酶的活性而降低甘油三酯的清除率， 另一方面， 也可促进肝脏脂肪酸的合成和非必需脂肪酸的重新酯化，造成极低密度脂蛋白的增加。而TNF-α除了上述作用外， 还能抑制脂肪组织中脂肪酸的合成及促进脂肪降解。
⑶肝脏内葡萄糖的异生和糖原水解作用加强，导致葡萄糖生成量增加， 同时， 骨骼肌、心肌等外周组织的葡萄糖摄取量减少。此时葡萄糖的氧化作用增强、转化为乳酸的速率加快， 以满足特异性的细胞生成和参与免疫反应的组织代谢对能量的需要。
另一方面，外周免疫细胞产生的细胞因子也可能与神经系统如大脑联系， 从而改变动物的神经内分泌， 间接地改变动物的机体代谢， 最终抑制动物生长。外周细胞因子可能通过以下几种方式与神经系统（如大脑） 联系：
⑴不直接进入大脑（细胞因子多为大分子肽类物质， 不能以被动扩散的方式通过血脑屏障） ， 而是进入实质性器官周围无血脑屏障结构的部位（如终端板层的器质性脉管系统） ， 与大脑进行联系。细胞因子进入脉管周围空间， 与小胶质细胞和星状细胞直接接触， 激发它们产生第二信号， 如前列腺素， 这类小分子可自由扩散于整个大脑。
⑵外周细胞因子刺激内脏迷走神经输入末梢，通过迷走神经将免疫刺激传导至中枢神经系统。
⑶外周细胞因子刺激中枢神经系统合成细胞因子， 如中枢神经系统的星形胶质细胞能合成和分泌IL-1、TNF-α和IL-6。
通过以上几种方式，外周细胞因子可以改变神经内分泌激素的分泌， 如降低生长激素和类胰岛素生长因子分泌， 提高血浆皮质醇水平， 促进儿茶酚胺的分泌。而肾上腺素和糖皮质激素是调节免疫反应和炎性反应的负反馈环的重要组成部分， 能改变胃肠道激素的分泌， 促进脂肪分解和肌肉蛋白质降解。
4缓解免疫应激导致的生长抑制的措施
免疫应激诱导的炎性细胞因子对畜禽生长的负面影响具有整体的、系统性的效应，且这种效应是炎性细胞因子直接或间接引起的多种营养物质代谢发生改变的综合体现。从营养学和免疫学的角度， 结合现代商业性食用动物的饲养实践， 采取一定的措施合理而又经济地调控与免疫应激相关的炎性细胞因子的影响， 对缓解免疫应激引起的生长抑制具有重要的意义。从目前的研究来看， 可采取如下几项措施。
4.1消除或减少免疫刺激
消除或减少免疫刺激的最佳途径是改善畜舍环境卫生。良好的卫生条件降低了环境病原性或非病原性微生物对免疫系统的刺激。此外，抗生素的使用降低了微生物在胃肠道的定植， 从而降低了微生物对免疫系统的刺激。目前， 实际生产中广泛采用的”全进全出”和隔离早期断奶等措施对降低与猪场病原体接触所导致的免疫应激具有重要作用。另外， 在畜禽无疾病的情况下减少疫苗的使用也降低了对免疫系统的刺激。该措施是控制免疫应激最经济和最根本的措施。
4.2抑制免疫反应
免疫应激引起的生长抑制实质上是非免疫组织的免疫反应增强所致，因此， 可通过抑制免疫反应来缓解动物的生长抑制。由于细胞因子在正常的免疫反应中起着很重要的作用， 因此细胞因子的活性受到抑制也会引起免疫抑制， 故该方法并非明智之举。但是，在畜禽无疾病的情况下抑制其免疫反应能提高生产性能， 事实上， 许多人类医药是通过选择性抑制免疫系统的某一方面而使人恢复健康的。
4.3使用炎性细胞因子抗体和受体阻断物
IL-1、IL-6和TNF-α是引起动物生长抑制的主要因素，抑制这些细胞因子的分泌是缓解免疫应激导致的生长抑制的有效手段。如给经过内毒素刺激的动物注射相应的细胞因子抗体或细胞因子受体拮抗剂， 可防止或缓解由IL-1和TNF引起的食欲降低和生长抑制 。虽然抗体和受体拮抗剂在缓解急性内毒素引起的生长抑制方面很有效， 但是这种方法在实际生产中防止免疫诱导的生长抑制却没有实用价值。因此，防止由免疫刺激引起的生长抑制的关键在于阻止非淋巴组织对细胞因子的反应， 即在维持机体正常的免疫功能情况下， 尽量减少免疫反应对其他组织造成的负面影响。
4.4采用过氧化物酶体增殖物活化受体的配体
过氧化物酶体增殖物活化受体（PPARs） 属于核受体超家族成员， 包括PPARα、β和γ三种亚型。近年来的研究发现， PPARs在抵抗实验动物炎性疾病方面具有重要作用。PPARs在免疫细胞上广泛表达， 活化后可以负性调节炎症相关基因的转录，其激动剂可以抑制炎性细胞因子表达， 其配体可能成为治疗炎性疾病和畜禽免疫应激的新药物。目前该问题已经成为学术界的研究热点。
4.5通过营养调控缓解免疫应激
由于免疫应激动物的生长抑制是由于炎性细胞因子释放过量所致，因此， 通过营养调控炎性细胞因子的产生对缓解免疫应激具有重要意义。近年来， 国内外研究者在这方面进行了很多的研究， 发现鱼油 、共轭亚油酸 、喷雾干燥血浆、谷氨酰胺、精氨酸等对缓解免疫应激导致的猪生长抑制均具有显著的效果。这些营养物质在缓解猪免疫应激的同时又不影响免疫系统的正常功能， 因此营养调控的措施对解决实际养猪生产中的免疫应激具有很大的实用价值。
