细胞因子(cytokine,CK)是由活化免疫细胞或非免疫细胞(包括骨髓、胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等)合成分泌的能调节细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复等多种生物学效应的小分子多肽,它们与免疫球蛋白和补体一样属于分泌型免疫分子。根据功能可将之分为白细胞介素、生长因子、干扰素、集落刺激因子和肿瘤坏死因子(TNF-α)五大类。这些细胞因子通过与靶细胞表面相应受体结合才能发挥生物学效应。细胞因子通常以旁分泌(Paracrine)或自分泌(anutocrine)方式作用于细胞或邻近细胞,在生理状态下,绝大多数细胞因子只在源细胞的局部起作用,少数如转化生长因子(TGF-β)、IL-l等细胞因子也可通过内分泌作用于远处细胞。
1、白细胞介素(IL)
1.1 白细胞介素-1(IL-1)
IL-l主要由活化的单核吞噬细胞产生,其它细胞如树突细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等也能产生IL-l,分为Ll-α和IL-β两种类型,二者具有类似的生物学功能。IL-l可在其产生的局部对靶细胞发挥作用,也可进入血液中而引起内分泌性全身反应。其主要生物学功能有:1,促进T、B细胞活化、增生; 2,促进造血细胞增生分化; 3,与lL-2或干扰素(IFN)协同作用,增强天然杀伤细胞(NKC)的杀伤活性; 4,致热和介导炎症反应:刺激下丘脑体温调节中枢,引起发热诱导血管内皮活化,促进单核和中性粒细胞对血管内皮细胞粘附,进而跨过血管壁到达感染部位,发挥吞噬抗感染作用;直接刺激吞噬细胞和其他各种细胞释放炎症介质(如前列腺素等)或炎性蛋白,引起炎症反应。
1.2 白细胞介素-6(1L-6)
IL-6主要由T-淋巴细胞、单核吞噬细胞和成纤维细胞产生。主要生物学功能有:1,促进B-淋巴细胞分化成熟,合成、分泌免疫球蛋白; 2,参与、促进T-细胞增生分化,并促使细胞毒性T细胞(Tc)分化成熟为致敏细胞; 3,刺激造血干细胞和巨核系干细胞增生分化; 4,刺激肝细胞合成和分泌急性期蛋白,参与炎症反应等。
1.3 白细胞介素-10(1L-10)
IL-l0主要由活化的T细胞、B细胞和单核吞噬细胞产生。主要生物学功能为:1,抑制辅助性T细胞(TH)转化,抑制THl细胞合成,分泌IL-2、IFN-γ和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)等细胞因子,下调细胞免疫应答; 2,抑制巨噬细胞活化过程,减少单核因子生成,降低抗原传递作用;3,促进B细胞增生及大组织相溶性复合物(MHC类抗原表达和抗体生成);4,促进胸腺细胞和肥大细胞增生,牛初乳IL-l0可有效减少伤口感染,减轻关节炎症状。
2 生长因子
2.1 胰岛素样生长因子(IGF)
IGF可分为IGF-1和IGF-2,但研究较多的是IGF-1。IGF-1是牛初乳中最重要的促生长因子,由于不同研究采集牛初乳条件差异较大,报道的IGF-1浓度多在50~200μg/L之间,而常乳IGF-1含量不足10μg/L。IGF能调节多种细胞的增殖和分化,促进动物生长发育,IGF-1参与生长激素(GH)的许多功能调节,包括促进机体生长和器官发育,因而被称为GH-IGF轴。
IGF-1的生理功能:1,介导生长激素(GH)的促生长作用;2,胰岛素样作用,IGF-1在所有组织中均具有胰岛素样作用。其原因可能是由于它们和脂肪及其它组织中的胰岛素受体相似,IGF-1主要作用于脂肪细胞,模仿胰岛素促葡萄糖摄取,促进生脂活性、抑制脂肪分解等;3,促进乳腺发育:Shamey(1988),Baumracker和Stemberger(1989)体外试验的数据表明,IGF-1可引起牛乳腺组织发育;4,IGF-1还是促性腺物质,在离体试验中,IGF-1可增加孕烯醇酮、孕酮和雄二醇的生物合成,且与细胞有丝分裂有关;5,试验表明,血中IGF-1水平与动物体质及增重率呈正相关,与饲料转化率呈负相关。IGF-1能提高蛋白质合成中氨基酸的利用率和抑制蛋白质降解,因而提高了蛋白质的净利用率,改变胴体组成;6,ICF-1对胃肠道发育也有影响:Xu等(1994)研究表明,IGF-1和lGF-2可使胃DNA含量、胰腺DNA和RNA含量、胰脏重量以及小肠隐窝细胞增殖速率显著增加。
2.2 转化生长因子(TGF)
TGF可分为α和β两种类型,二者结构、功能、受体反应完全相同,前者对皮肤厚度、胃肠道细胞、血管、免疫和内分泌系统有明显影响;后者对细胞的增殖、发育、转化有一定调节作用。体内多种正常细胞(包括免疫或非免疫细胞)、肿瘤细胞均可产生非活性状态的TGF-β前体,经酸或蛋白酶作用后可成为有活性的TGF-β,TGF-β能被新生仔畜直接吸收。生物学功能如下:1,对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T-淋巴细胞、B-淋巴细胞具有生长抑制作用,但对肿瘤细胞生长无抑制作用;2,抑制IL-2诱导的T、B淋巴细胞活化,降低巨核细胞对集落刺激因子的反应性,影响血小板生成;3,抑制巨噬细胞、天然杀伤细胞(NK细胞)、淋巴因子激活杀伤细胞(LAK细胞)和Tc细胞的杀伤活性,并可抑制血中单核细胞产生IFN等细胞因子;4,促进间质细胞增生,对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等具有促分裂作用;5,对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用,可促进伤口愈合;6,促进细胞外基质如胶原蛋白和纤维粘连蛋白生成,在细胞形态发生和增生、分化过程中起重要作用,有利于胚胎发育和细胞修复。
2.3 成纤维细胞生长因子(FGF)
FGF是广泛存在于机体细胞中的一类生长因子,可分为酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。FGF对动物具有十分重要的营养作用,它可促进动物生长、刺激骨胳肌细胞增殖、抑制腔软骨发育不良等作用,且对机体内激素分泌以及多种细胞的生长和分化有一定作用。
2.4 表皮生长因子(EGF)
EGF是人乳中的主要促生长因子之一,乳派性EGF在初生动物胃肠道内稳定,能被初生动物完整地吸收。主要生物学功能有:1,许多研究表明,乳中EGF对初生动物胃肠道生长发育起重要作用。EGF能促进新生大鼠胃和十二指肠鸟氨酸脱羧酶(ODC)的活性,从而提高肠细胞吸收营养物质的能力。EGF能显著增加初生大鼠目的重量、泌酸粘膜细胞DNA和RNA含量,但基础胃蛋白酶产量、胃泌素诱导的胃蛋白酶产量和粘膜胃蛋白酶原产量则不受影响;2,EGF能显著增加吮乳大鼠乳糖酶活性。EGF还能使新生小鼠蔗糖酶活性提前升高,增加海藻糖酶、葡萄糖淀粉酶、乳糖酶、碱性磷酸酶活性。EGF还能促进大鼠小肠DNA合成,增强甲状腺素和皮质醇生成,加速水解酶的成熟;3,EGF能改变肠粘膜转运功能,给初生兔腹腔注射或通过口-胃管施用EGF能增加肠道对水、钠离子和葡萄糖的吸收。此外,乳腺分泌物中高浓度的EGF对乳腺自身也有作用。
2.5 胰岛素(INS)
INS的生理功能主要是促进糖原生物合成及葡萄糖的利用、促进蛋白质和脂类的合成代谢。研究发现,INS可促进多种类型细胞的有丝分裂,并与血小板源生长因子、表皮生长因子有协同作用。INS可通过3种方式促进细胞生长:1,与IGF-1受体结合;2,与高亲和力胰岛素受体结合;3,促进IGF从肝脏释放而间接发生作用。
体外研究表明,INS能诱导小肠粘膜发育成熟,并影响刷状缘酶的活性,还能加速大鼠和猪肠道对大分子物质吸收的“关闭”。作为内源激素,INS被认为是调控动物出生后早期肠道生长发育的激素之一。
2.6 生长激素(GH)
GH是脑下垂体前叶分泌的激素,主要作用是促进RNA的生物合成,从而促进蛋白质的生物合成,使器官得到生长和发育。其生物学功能有:1,GH最明显的作用是促进骨、软骨和组织的生长,它刺激蛋白质和胶原的合成以及组织对循环系统中氨基酸的摄取和利用;2,GH促进氨基酸进入细胞加速蛋白质的合成,减少尿素、肌酸和氨的排出,调节机体内N平衡。在蛋白质合成过程中GH可加强tRNA合成,促进氨基酸的摄取,GH与胰岛素协同刺激体外组织合成蛋白质;3,GH能促进动物脂肪分解,增加和抑制葡萄糖氧化,减少葡萄糖的消耗。GH对糖代谢作用较复杂。生理水平的GH可刺激胰岛β细胞、引起胰岛素分泌,加强葡萄糖利用,而过量的GH则抑制葡萄糖的利用。
3 其他功能因子
3.1 血小板衍生生长因子(PDGF)
PDGF是一种存在于血小板α颗粒中的阳离子多肽。其生物学功能有:1,促进皮肤成纤维细胞、神经胶质、平滑肌细胞、上皮细胞和血管内皮细胞增生;2,对中性粒细胞、成纤维细胞和平滑肌具有趋化作用。
3.2 促性腺激素-释放激素(GnRH)
GnRH能通过增加垂体前叶释放性腺激素来激活性腺功能。研究证实,牛乳GnRH可以以生物活性形式经幼鼠结肠吸收进入体内。
3.3 肿瘤坏死因子(TNF)
TNF可分为α,β两种类型,二者生物活性相似,能引起肿瘤组织出血坏死(抗肿瘤),参与免疫调节,并与发热和恶热质形成有关。近来研究发现,TNF-α可抑制摄食,增加机体产热;弱化葡萄糖转运蛋白(GLUT)基因的表达,降低脂蛋白脂酶(LPL)的活性,降低葡萄糖的吸收量,减少机体脂肪的生成;诱导肥胖基因(ob)的表达,增加瘦蛋白(Leptin)的生成量;还能引起机体的胰岛素抗性,从而调节机体脂肪代谢和能量平衡。
3.4 干扰素-γ
它是最先发现的细胞因子,具有干扰病毒感染和复制的能力。
3.5 甲状腺素
主要包括甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)两类,与碘代谢密切相关,其最突出的功能是促进物质和能量代谢及生长发育,且能加速蛋白质及各种酶的合成,促进胆固醇的降解。
3.6 牛磺酸(Tau)
牛磺酸以游离形式广泛存在于动物体内各组织器官,是乳(尤其初乳)中含量最丰富的游离氨基酸,具有多种生物学功能(Wu等,1994)。
4 结 语
综上所述,动物初乳中含有多种细胞因子,且均具有多种生物学功能,有待进一步研究其对幼龄哺乳动物胃肠道发育及生长发育的具体影响及其作用机制。